清华颜宁团队：揭示葡萄糖跨膜转运的分子基础

10月7日，清华大学医学院颜宁教授与德国德累斯顿工业大学斯蒂芬·格勒尔(Stephan Grill)教授共同获得赛克勒国际生物物理奖(The Raymond & Beverly Sackler International Prize in Biophysics)。颜宁的获奖理由为“对包括具有里程碑意义的人源葡萄糖转运蛋白GLUT1在内的关键膜蛋白的结构生物学研究做出突出贡献”。颁奖典礼将于12月15日在以色列特拉维夫大学举行。

颜宁教授自2007年10月回国组建实验室以来，一直致力于结构生物学中最富挑战的领域之一——膜蛋白的结构与功能研究，并在短短8年内取得了一系列杰出成就。2014年，她率领的团队在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的三维晶体结构，2015年进一步获得了具备更多构象的GLUT3结合底物和抑制剂的超高分辨率结构，从而清晰地揭示了葡萄糖跨膜转运这一基本细胞过程的分子基础。此外，她还对离子通道结构生物学领域做出重要贡献，解析了电压门控钠离子通道的晶体结构，最近又利用最新冷冻电镜技术获得了最大钙离子通道RyR1的高分辨率结构。

葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源，也是人脑和神经系统最主要的供能物质，并且作为前体参与合成其他生命组成大分子。但高度亲水的葡萄糖分子无法自由通过疏水的生物膜，其进出细胞需要依靠膜上的转运蛋白完成。主要协同转运蛋白超家族中的葡萄糖转运蛋白GLUT在此过程中至关重要。与此前解析的GLUT1处于向胞内开放的结构相比，颜宁研究组解析的3种高分辨率晶体结构中，GLUT3与底物分子葡萄糖的复合物晶体结构处于朝向胞外闭合的状态，分辨率高达1.5埃，是目前为止分辨率最高的转运蛋白结构，GLUT家族蛋白通过交替开放转运底物的整个过程也更加完善。

据介绍，转运蛋白GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白，对于维持人的正常生理功能极为重要，一方面，如果转运蛋白GLUT1功能部分缺失，将会使细胞对葡萄糖吸收不足而导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等系列疾病，并会因葡萄糖不能及时为人体利用消耗而导致血糖浓度的异常升高。另一方面，转运蛋白GLUT1在癌细胞的新陈代谢过程中也发挥着重要功能。

葡萄糖在缺乏氧气的肿瘤细胞中进行的是无氧代谢。在肿瘤细胞中，同质量葡萄糖所提供的能量不到正常细胞的10%，因此对葡萄糖的需求剧增。目前在很多种类的肿瘤细胞中，都观测到GLUT1的超量表达，以摄入大量葡萄糖维持肿瘤细胞的生长扩增。如此一来，GLUT1的表达量可能作为检测癌变的一个指标。研究葡萄糖转运蛋白结构功能的意义是值得肯定的，毕竟该蛋白的功能异常与许多人类重大疾病有关系。在已知的人类遗传疾病中，导致GLUT1功能异常的突变会影响葡萄糖的正常吸收，导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等一系列疾病。有专家指出，虽然GLUT1蛋白质的结构已被解析出来，但基于结构的药物设计、研发、临床前及临床试验等尚未开始，还有大量工作要做.

据介绍，该项成果不仅是针对葡萄糖转运蛋白研究取得的重大突破，同时为理解其他具有重要生理功能的糖转运蛋白的转运机理提供了重要的分子基础，揭示了人体内维持生命的基本物质进入细胞膜转运的过程，对于人类进一步认识生命过程具有重要的指导意义。

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